NTRK基因融合是許多腫瘤中的致癌突變。美國食藥署最近批准了NTRK抑製劑larotrectinib和entrectinib，這兩種藥物有別於傳統抗癌藥，它們不針對某類器官或組織的腫瘤，而是針對具有NTRK基因融合突變分子標誌的患者進行治療，可以用於小兒及成年癌症、或不適合進行手術的癌症患者，讓實體腫瘤的療程產生重大的改變，使癌症精準醫療又向前邁進了一大步!
(圖片源自: Dr. Marilyn Li –9/24 Webinar presentation)
在這次網絡研討會中，費城兒童醫院的Marilyn M. Li 介紹了他們團隊的研究成果，他們利用客製化設計DNA/RNA NGS定序，進行兒科腫瘤的基因分析。該團隊發現，NTRK基因融合在兒科腫瘤中，比成年腫瘤更為常見，且fusion partner的種類非常多，影響的腫瘤類型也更廣泛。
本次研討會的第二段演講內容，是由 ArcherDX的醫療總監(CMO) Dr. Todd Druley 介紹，詳盡的說明了ArcherDX的產品分析優勢，以及相關研究數據!
接下來我們會針對Dr. Marilyn Li 的第一段演講內容做簡單的摘錄。
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NTRK gene fusion對於兒童腫瘤的重要性
Tropomososin Receptor Kinase 原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族受體
神經營養受體酪氨酸激酶的基因稱為NTRK1、NTRK2和NTRK3 ，包含三種跨膜蛋白，它們參與了細胞分化、存活的細胞代謝功能。
NTRK基因融合突變可能會使細胞癌化。在一些癌症中已經發現，TRK基因的部分序列會與其他基因相連，這個現象會導致TRK基因功能在原本應該關閉的訊號被活化，進而導致細胞生長失控，造成細胞發育異常、癌化。
臨床檢測NTRK基因融合的困難點
雖然目前看來TRK激酶抑制劑在多種癌症、各種病患年紀中，都有不錯的治療效果與病患耐受性，然而過去傳統檢測方法所檢出的NTRK基因融合病例，卻僅占所有患者不到1%。
因此，建立有效的治療前篩選診斷策略才能找出更多適合用藥的癌症病患。
目前常見的基因融合檢測技術包含發展螢光原位雜交技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH)、免疫組織化學染色(Immunohistochemistry, IHC)、反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)及次世代定序(Next-generation sequencing, NGS)等體外診斷試劑(In vitro diagnostics, IVD)偵測病人的標靶基因變異。
這些技術中，FISH和IHC技術的檢測敏感度低、且容易誤判；RT-PCR雖然靈敏度不錯，但無法檢測未知的(未發表過或是尚未客製化設計的)基因融合突變，也無法涵蓋多種基因融合突變種類。因此，目前NGS技術是較適合用於檢測基因融合的分析技術，尤其是ArcherDX的AMP RNA-seq FusionPlex試劑套組，是目前各大醫療院所最推薦使用的複雜基因融合突變檢測方法。這部分在第二段ArcherDX CMO演說時，有很詳盡的說明，我們會在下一篇文章進行介紹。
(圖片源自: ArcherDX)
不過NGS相較於其他檢測技術，檢測成本相對較高，因此
到底該如何設計NTRK基因融合突變的臨床癌症分子檢測流程呢?
Dr. Marilyn Li在演講中提到了一篇2019發表在JMD的review paper，當中對NTRK基因融合突變檢測流程有很詳盡的介紹。
由於NTRK基因融合在不同癌症中的發生率差異很大，因此需要針對不同癌症設計不同的檢測流程，才能有效識別NTRK基因融合突變患者，並且避免造成醫療檢驗資源的浪費。
這篇文獻提出了一種針對實體腫瘤的診斷流程，可作為NTRK基因融合突變的常規臨床檢測方式（如下圖）。
(圖片源自: The Journal of Molecular Diagnostics Volume 21 Issue 4 Pages 553-571 (July 2019))
他們建議在檢測前將腫瘤分為三大類，分別為：”NTRK基因融合發生率高的腫瘤”、”通常TRK表現量高，但NTRK基因融合發生率低的腫瘤”、以及”TRK表現量低且NTRK基因融合率也低的腫瘤”。
這三大類中，各自有一些癌症類型，例如: 腸胃道癌就被歸類在” 通常TRK表現量高，但NTRK基因融合發生率低的腫瘤” 類別裡。
做好分類後，這些腫瘤樣本會分別以不同的技術進行NTRK基因融合檢測。
- ”NTRK基因融合發生率高的腫瘤”-可以先利用FISH技術檢測後，陰性樣本再以NGS技術進行複檢。
- ”通常TRK表現量高，但NTRK基因融合發生率低的腫瘤”-直接進行NGS檢測
- ”TRK表現量低且NTRK基因融合率也低的腫瘤”-
(1) 常規分子檢測的樣本: 先進行其他標靶基因突變篩查，如果檢測為陰性，再進行NGS檢測
(2) 非常規臨床分子檢測樣本: 先進行IHC檢測，若為陰性，再以NGS進行複檢
利用這個篩檢流程，Dr. Marilyn Li在小兒腫瘤中統計了NTRK基因融合的發生率，他們利用ArcherDX AMP的NGS技術發現：有高達10/25的基因融合突變是新發現或是稀有的突變，且檢出率相較於過去傳統的檢測方式有顯著的提升，這大幅影響了患者後續的癌症療程!
(圖片源自: Dr. Marilyn Li –9/24 Webinar presentation)
此外，Dr. Marilyn Li 也分享了許多患者後續治療的案例討論，其中包含了今年七月發表在Brain Pathology的文獻” Congenital tumors of the central nervous system: an institutional review of 64 cases with emphasis on tumors with unique histologic and molecular characteristics”，有興趣歡迎點選連結閱讀!
結語
最後，Dr. Marilyn Li 針對小兒腫瘤研究做了下列六項結論：
- NTRK基因融合的現象會發生在多種癌症中，其平均發生率約為1~2%，而且小兒實體腫瘤的NTRK基因融合發生率甚至會高達3%
- 無論是哪一類型的組織癌化，TRK抑制劑都可以有效治療帶有NTRK基因融合的成人及小兒腫瘤
- 鑑別並治療這些患者需要腫瘤科醫師與病理科醫師通力合作
- 建立NTRK基因融合的臨床檢測項目，需要考量不同腫瘤類型NTRK基因融合突變的發生率，以及不同檢測方法的靈敏度與專一性
- 當腫瘤組織非常稀少時，利用NGS技術檢測多種基因標的(包含NTRK基因融合突變)，將有助於腫瘤組織的保存
- ArcherDX客製化設計標靶基因RNA定序，可以更靈敏的偵測所有已知及未發表的NTRK基因融合突變
以上為9/24 Dr. Marilyn Li 的線上研討會摘錄。
ArcherDX公司後續在10月份很佛心的為錯過演講的朋友們分享當天研討會的影片，歡迎點選下面連結收看~
研討會影片連結
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☎ 02-2351-9800
ArcherDX技術提供優質的基因融合突變檢測方案，下回我們將針對本次研討會的第二段 Dr. Todd Druley 的演講做簡單的摘錄與介紹!
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作者: 林宇馨 / 豐技生技產品專員
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