抵禦外敵的無名英雄-淺談T細胞的發育過程 @ 豐技生技's Blog

T Cells Attacking
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今年一月初，英國 BJH 科學期刊發布了一個特殊臨床案例：一位61歲的淋巴癌末患者，在感染COVID-19後，體內腫瘤居然大規模的消失了! 為什麼會有這樣奇蹟似的案例呢?

目前科學家推斷，可能是病毒感染後所產生的發炎性細胞激素，引發患者體內的抗腫瘤免疫反應，使T細胞與腫瘤抗原交叉辨識後，活化了抗癌的免疫T細胞株。

然而，T細胞是怎麼辨識腫瘤抗原的呢?

讓我們從T細胞是如何慢慢發育、多重篩選，進而產生多樣性的細胞株 (Immune repertoire) 開始談起吧!

T細胞的發育過程

T細胞的前身源自於骨髓中的造血幹細胞。這些前驅細胞如果遷移到胸腺，會稱之為胸腺細胞，他們未來就有機會在胸腺的外部皮層和內部髓質區域中，演化成成熟的T細胞。

造血幹細胞移動到胸腺，成為胸腺細胞

最早發育的胸腺細胞位於胸腺皮質，他們缺乏 CD4 和 CD8 的受體，因此又被稱為雙陰性（DN）細胞。 DN細胞又會進一步根據CD44（粘附分子, adhesion molecule）和CD25（白介素2受體α鏈, Interleukin-2 receptor α chain）的表現，進行四個階段的演化發育。
接著在第三階段中，缺少CD44但會表現CD25的細胞群(DN3)，會進行T細胞受器基因重組(TCR-β rearrangements)，並進入β-selection的篩選過程。

T細胞的發育-DN細胞演化過程

β-selection的篩選機制

成功進行T細胞受體β鏈序列重組(TCR-β rearrangements)的細胞會被篩選出來，接著β鏈會與pre-Tα鏈配對，構築成pre-TCR受體，這個pre-TCR受體會與CD3分子形成複合物，且會透過CD3和CD4的表現而存活下來、進行細胞增殖的動作。其他無法成功與CD3分子形成preTCR受體的DN3細胞則會凋亡。

T細胞的發育-β-selection

這些存活下來的細胞，因同時表現了CD4、CD8分子，因此又稱為雙陽性(DP)細胞。這些細胞緊接著會進行TCR-α鏈的基因重組(TCR-α rearrangements)，此時才會產生αβ-TCR受體。

然後DP細胞就會在胸腺的皮質中面臨第二輪的篩選過程，而這次篩選的主考官，就是位於胸腺皮質的上皮細胞(cortex Thymic epithelial cell, cTEC)。

T細胞的發育- TCRα 基因重組

cTEC細胞的正向篩選

cTEC上皮細胞會將自體胜肽 (抗原)呈現在MHC分子上，經由正向篩選(positive selection)，將不認得自家人(MHC)的T細胞淘汰掉。同時，T細胞會分化為CD4或CD8 陽性的 single positive (SP)群體。通過MHC class I篩選的T細胞會分化為CD8⁺ T細胞，而通過MHC class II篩選的T細胞則會分化為CD4⁺ T細胞。這些SP細胞緊接著會來到胸腺髓質，由胸腺髓質上皮細胞(medullary thymic epithelial cell, mTEC)進行第三輪的篩選。

T細胞的發育- 正向篩選與負向篩選

mTEC細胞的負向篩選 (negative selection)
負向篩選會發生在胸腺皮質與髓質交界處，此時mTEC細胞會呈現抗原在MHC-I上、吞噬mTEC的巨噬細胞也會將抗原呈現在MHC-II上。
若T細胞和抗原的結合能力太強，則會走向凋亡。因此，最後只會留下可辨識自身MHC，但又不會攻擊自體抗原的T細胞。

這時T細胞就算是已經成熟了，他們會離開胸腺流入週邊血液或淋巴球中，成為初始T細胞(Naïve T cell)。

T細胞的發育- 負向篩選