疫苗注射後如何產生抗體? 淺談B細胞的免疫反應 @ 豐技生技's Blog

目前全球部分地區已開始施打COVID-19疫苗，許多專家都在持續觀察疫苗效力。到底一個成功的疫苗施打後，在體內會產生哪些反應，才能得到可以辨識病毒的抗體呢?

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疫苗的組成

根據注射效果，分成「被動免疫」和「主動免疫」兩種類型：

「被動免疫」: 直接施打對抗某病原的抗體，但抗體無法重複使用，因此時間久了會被體內代謝掉，效力極短，無法長時間抵抗病原。
「主動免疫」: 施打失去活性的病原屍體，或是減輕毒性的病原體以及其他佐劑。施打後，免疫系統中的B細胞會受到刺激，並開始製造抗體。根據疫苗引發的免疫效力，又分為「T細胞依賴型疫苗」及「非Ｔ細胞依賴型疫苗」
- 「T細胞依賴型疫苗」: B細胞得到輔助型T細胞(CD4⁺ T cell)的幫助，會進一步將原先的IgM抗體轉換成IgA及IgG抗體，使抗體保護力更加持久。也讓未來再遇到相同病原時，免疫細胞可以立刻辨識出病原，並產生抗體。
- 「非T細胞依賴型疫苗」: 只刺激B細胞產生抗體，無法引發T細胞反應，這時B細胞產生的抗體效力較差，且無法維持長久的免疫效力。

*關於輔助型T細胞的介紹，請參考 抵禦外敵的無名英雄-淺談T細胞的發育過程 一文

B細胞是如何被病原活化，並產生抗體呢?

當B細胞膜上的B細胞受體（BCR）和病原體的抗原結合時，B細胞就會被活化，並觸發下游的訊息傳遞路徑，形成免疫突觸，使B細胞和T細胞間可以穩定相互作用。

且一旦B細胞活化後，大部分B細胞會分化成漿細胞(plasma cell)，並進行基因重組，製造出IgM / IgD抗體，但若進一步受到T細胞或其他免疫細胞產生的細胞激素(cytokines)刺激，B 細胞就會進行抗體型別轉換(class switching)，並製造出IgA、IgE、IgG或IgM。

另外，少部分B細胞會分化成壽命較長的記憶型B細胞 (memory B cells)，這類細胞沒有增殖能力，也無法產生抗體，但當未來被相同的病原體感染時，記憶型B細胞會在極短時間內被活化，並有效促使B細胞產生抗體，這種細胞是疫苗發展的重要免疫基礎。

(圖片來源: )

製造多種抗體的淋巴細胞工廠-生發中心(Germinal center)

在本文一開始的疫苗種類介紹中，我們知道B細胞有兩種免疫反應；非T細胞依賴性免疫反應、T細胞依賴性免疫反應。到底這些免疫反應是如何發生的呢?

這就需要跟各位介紹淋巴細胞的發育工廠-生發中心!

生發中心(Germinal center)位於次級淋巴小結(secondary lymphoid nodule)的中央，這個區域常常進行細胞分裂。當受到抗原刺激時，生發中心會快速的增生，並聚集大量巨噬細胞。這個時候，活化的B細胞會從濾泡區移動到T細胞區域的邊界(旁皮質區)，且B細胞的CD40配體 (ligand)會與輔助型T細胞的CD40配體相互作用，形成穩定的結構。此時，T細胞分泌的細胞激素會促進細胞增殖、抗體型別轉換(class switching, 產生IgA、IgE、IgG或IgM)、並維持生發中心的大小和壽命。若少了這些訊號，生發中心將迅速崩解。

若B細胞直接遇到抗原並開始增殖，就會離開濾泡區，並分化成造漿細胞（plasmablasts）。造漿細胞的存活期不超過三天，但這些細胞會分泌抗體(IgM / IgD)來中和外界的抗原，這些抗體可以在感染初期阻止像是病毒這類的病原體的快速增長。

生發中心還具有亮區(light zone)和暗區(dark zone)。B細胞會在dark zone迅速增殖，並進行體細胞高度變異(somatic hypermutation)的基因突變反應。somatic hypermutation會透過AID酶，將胞嘧啶（Cytosine，C）轉變為尿嘧啶（Uridine，U），接著再透過MSH2/6基因上的mismatch repair，使BCR的基因可變區域(variable region)中產生隨機突變。這些B細胞接著會進入light zone相互競爭抗原。如果BCR突變後對抗原的親和力變高，則這個B細胞株就可以競爭掉其它B細胞並存活下來。隨著B細胞在light zone與dark zone兩個區域間遷移，B細胞會持續經歷好幾輪的 somatic hypermutation 與 class switching，最終在生發中心產出對抗原具有高親和力的BCR的B細胞。

漿細胞(plasma cell) 與記憶型B細胞(memory B cell)的巡邏

當B細胞分化成高親和力的漿細胞和記憶型B細胞離開生發中心反應後，活化的漿細胞會在數週內持續分泌抗體，之後便會遷移到骨髓，並無限期地定居下來，等待下次遇到抗原時再產生免疫反應。而記憶型B細胞則會在全身的血液中不斷循環，並以其高度親和力的BCR搜尋病原體的抗原。一旦發現相對應的抗原，就會迅速對抗原產生免疫反應，從而阻止病原體的感染。疫苗就是利用這個機制進行防護，由於先前已經透過疫苗的注射，讓身體事先進行抗原辨識的教育訓練，日後如果再次遇到相同的病原體，免疫細胞就可以迅速的做出反應，讓我們不會生病。

看到這裡是不是覺得免疫細胞真的很神奇呢?

B細胞透過somatic hypermutation以及class switching等機制，讓我們能產生具有專一性、高度親和力，可以對抗病原的抗體，也讓我們能發展出”疫苗”這種預防治療方法。

而疫苗在製作之後，施打在不同人體內，到底是不是都能產生具有長期效力的記憶型B細胞呢?

這時，我們就需要透過 immune repertoire 免疫細胞庫的分析，才能了解疫苗注射後，到底有無產生具抗原高度親和力的B細胞。

ArcherDX 的 immunoverse，利用Anchored Multiplex PCR建庫技術，清楚分析B細胞可製造的抗體種類，讓我們可以用NGS定序的方式，分析B細胞庫種類多樣性，並預測蛋白質序列結構，了解疫苗的效能與實際效力。

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