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2020年，日本的研究團隊和德國Molecular Health (MH) 臨床報告註記系統合作，發表了一篇利用MH BRCA分析軟體，預測BRCA1/2 基因變異與PARP抑制劑療效的臨床研究，讓分子精準醫療在臨床實務上更加簡便可行!

在進入這篇研究介紹前，我們先來向各位科普一下 BRCA基因與 PARP藥物的小知識!

一夕爆紅的BRCA基因

提到遺傳性抑癌基因BRCA1/2，許多人就會想起好萊塢女星安潔莉納裘莉，她因為基因檢測而發現自己帶有BRCA1 基因突變，而且家族中有多名親人死於乳癌與卵巢癌。因此從2013年起，先後決定接受預防性雙側乳房及輸卵管/卵巢切除手術，登上了時代雜誌封面頭條，讓遺傳性乳癌及卵巢癌受到社會大眾的關注與重視。

BRCA1 與 BRCA2 這兩個基因都是屬於抑癌基因 (tumor suppressor gene)，主要負責修復雙股DNA 損壞，以防止腫瘤生成。然而，若BRCA 基因發生突變，則可能導致罹患乳癌、卵巢癌、攝護腺癌。統計發現，具有家族遺傳病史的乳癌患者中，約有20-25% 都帶有 BRCA 突變，而所有乳癌患者中，約有5-10%也都具有BRCA突變。因此，若已知家族中有人罹患乳癌、卵巢癌、早發性多發性乳癌、復發性卵巢癌等病史，都屬於BRCA 基因突變的高危險群，建議可以及早進行 BRCA 基因檢測。若在早期進行乳房篩檢並積極做好健康管理，經醫師評估進行預防性用藥或切除，均可以有效減少乳癌發展致末期，或是降低死亡率。

什麼是PARP 抑制劑 ? 這個藥物如何對抗癌細胞呢?

PARP 基因原先的功能是可以進行單股DNA的修復。因此在服用PARP 抑制劑後，癌細胞DNA複製時，會形成雙股DNA斷裂，此時具有BRCA1/2 基因變異的病患本身無法修復雙股DNA，且可以修復單股DNA的PARP基因又被藥物所抑制，因此會使癌細胞DNA無法修復，最終導致癌細胞死亡。這種利用癌細胞本身的先天性DNA修復功能缺損，造成抗癌效果的治療方式，在醫學上稱為合成性致死（synthetic lethality）。

利用MH BRCA軟體，輕鬆評估BRCA遺傳基因變異與PARP抑制劑療效

雖然BRCA1/2基因突變可以作為臨床治療的預測因子，但是到底有哪些種類的BRCA1/2基因突變會影響到用藥療效呢?

目前美國醫學遺傳學與基因體學會（ACMG）已經提供了一套能夠對這些突變種類進行藥效分類的指南。而德國 Molecular Health (MH) 所開發的MH BRCA軟體，正是結合ACMG 指南與多種臨床研究資料庫的分子用藥註記技術，其中還包含了來自 Tohoku Medical Megabank Organization (ToMMo) 日本基因體序列的族群變異頻率 (population-frequency, PF) 資料庫。

在這項日本的臨床研究中，他們回顧了 346 名患者（其中334 名為患有乳腺癌和/或卵巢癌以及 12 名患有前列腺癌）在山梨中心醫院進行定序，比較 ”目前臨床提供的 BRCA1/2 患者療效” 和 “使用 MH BRCA 技術重新分析評估PARP抑制劑治療決策” 這兩者之間的差異。研究流程如下圖：

結果發現MH BRCA軟體對BRCA突變的臨床相關性預測和ENIGMA國際BRCA變異研究聯盟、猶他大學臨床檢測ARUP實驗室以及德國癌症聯盟(German Cancer Consortium)資料庫有99.98% 的一致性。且在山梨醫院患者的回顧研究中，利用MH BRCA軟體可以對具有未知變異進行細部分類，而將癌症易感症候群的不確定性降低 64.7%，並發掘出3例帶有可能致病的BRCA1 p.V1653L突變位點，找出潛在HBOC的家族風險。

在這個研究中，團隊發現 MH BRCA可以預測 PARP抑制劑的臨床治療功效，這和實際臨床治療效果有強烈的相關性。顯示MH BRCA系統可以為臨床癌症精準醫療帶來十分可靠的用藥註記資料。

目前PARP抑制劑已納入健保給付

2019年4月，台灣TFDA已核准口服標靶藥物PARP抑制劑- Lynparza令癌莎膜衣錠，可以為具有BRCA致病性突變的乳癌患者進行治療。

2020年8月中央健康保險署召開「全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議」，通過了多項新藥納入健保給付案，其中包括了口服 PARP抑制劑 Olaparib，適用於BRCA1/2基因突變之晚期卵巢癌合併第一線含鉑化療維持治療，以及接受化療失敗之三陰性乳癌患者。這個藥物是健保首次給付治療三陰性乳癌的標靶藥物，預計納入給付後將有約150多名病患受惠，並可提升病患生活品質。

不過這些藥物健保是有條件的開放給付，且申請口服標靶藥物前，必須先自費檢查是否具有特定的基因突變。因此患者需和主治醫師討論自身是否符合申請條件，再選擇最適合的個人化醫療。

看完上述介紹，是否對乳癌目前的精準檢測有更深入的了解呢?
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作者: 林宇馨 / 豐技生技產品專員

參考資料:

1. International Journal of Molecular Sciences, 2020-" Consolidated BRCA1/2 Variant Interpretation by MH
BRCA Correlates with Predicted PARP Inhibitor Efficacy Association by MH Guide"
2. 2017, Vol.60, No.10 , p.8-12 “癌症治療的新思維－ 合成致死(Synthetic Lethality)”

3. 台北榮總, 乳房醫學中心-“遺傳性乳癌治療新突破

4. 多項突破性新藥納入健保給付，提供重症病患用藥新選擇

5.高醫醫訊-婦女專刊-2021.03 第40卷第10期 卵巢癌病人有福了，健保開放新藥給付