NTRK基因融合是許多腫瘤中的致癌突變。美國食藥署最近批准了NTRK抑製劑larotrectinibentrectinib,這兩種藥物有別於傳統抗癌藥,它們不針對某類器官或組織的腫瘤,而是針對具有NTRK基因融合突變分子標誌的患者進行治療,可以用於小兒及成年癌症、或不適合進行手術的癌症患者,讓實體腫瘤的療程產生重大的改變,使癌症精準醫療又向前邁進了一大步!

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(圖片源自: Dr. Marilyn Li –9/24 Webinar presentation)

在這次網絡研討會中,費城兒童醫院的Marilyn M. Li 介紹了他們團隊的研究成果,他們利用客製化設計DNA/RNA NGS定序,進行兒科腫瘤的基因分析。該團隊發現,NTRK基因融合在兒科腫瘤中,比成年腫瘤更為常見,且fusion partner的種類非常多,影響的腫瘤類型也更廣泛。

本次研討會的第二段演講內容,是由 ArcherDX的醫療總監(CMO) Dr. Todd Druley 介紹,詳盡的說明了ArcherDX的產品分析優勢,以及相關研究數據!

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接下來我們會針對Dr. Marilyn Li 的第一段演講內容做簡單的摘錄。

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NTRK gene fusion對於兒童腫瘤的重要性

Tropomososin Receptor Kinase 原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族受體

神經營養受體酪氨酸激酶的基因稱為NTRK1NTRK2NTRK3 ,包含三種跨膜蛋白,它們參與了細胞分化、存活的細胞代謝功能。

NTRK基因融合突變可能會使細胞癌化。在一些癌症中已經發現,TRK基因的部分序列會與其他基因相連,這個現象會導致TRK基因功能在原本應該關閉的訊號被活化,進而導致細胞生長失控,造成細胞發育異常、癌化。

 

臨床檢測NTRK基因融合的困難點

雖然目前看來TRK激酶抑制劑在多種癌症、各種病患年紀中,都有不錯的治療效果與病患耐受性,然而過去傳統檢測方法所檢出的NTRK基因融合病例,卻僅占所有患者不到1%。

因此,建立有效的治療前篩選診斷策略才能找出更多適合用藥的癌症病患。

 

目前常見的基因融合檢測技術包含發展螢光原位雜交技術(Fluorescence in situ hybridization, FISH)、免疫組織化學染色(Immunohistochemistry, IHC)、反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)及次世代定序(Next-generation sequencing, NGS)等體外診斷試劑(In vitro diagnostics, IVD)偵測病人的標靶基因變異。

這些技術中,FISHIHC技術的檢測敏感度低、且容易誤判;RT-PCR雖然靈敏度不錯,但無法檢測未知的(未發表過或是尚未客製化設計的)基因融合突變,也無法涵蓋多種基因融合突變種類。因此,目前NGS技術是較適合用於檢測基因融合的分析技術,尤其是ArcherDXAMP RNA-seq FusionPlex試劑套組,是目前各大醫療院所最推薦使用的複雜基因融合突變檢測方法。這部分在第二段ArcherDX CMO演說時,有很詳盡的說明,我們會在下一篇文章進行介紹。

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(圖片源自: ArcherDX)

不過NGS相較於其他檢測技術,檢測成本相對較高,因此

到底該如何設計NTRK基因融合突變的臨床癌症分子檢測流程呢?

 

Dr. Marilyn Li演講中提到了一篇2019發表在JMD的review paper,當中對NTRK基因融合突變檢測流程有很詳盡的介紹。

 

由於NTRK基因融合在不同癌症中的發生率差異很大,因此需要針對不同癌症設計不同的檢測流程,才能有效識別NTRK基因融合突變患者,並且避免造成醫療檢驗資源的浪費。

 

這篇文獻提出了一種針對實體腫瘤的診斷流程,可作為NTRK基因融合突變的常規臨床檢測方式(如下圖)。

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(圖片源自: The Journal of Molecular Diagnostics Volume 21 Issue 4 Pages 553-571 (July 2019))

他們建議在檢測前將腫瘤分為三大類,分別為:”NTRK基因融合發生率高的腫瘤”、”通常TRK表現量高,但NTRK基因融合發生率低的腫瘤”、以及”TRK表現量低且NTRK基因融合率也低的腫瘤”。

這三大類中,各自有一些癌症類型,例如: 腸胃道癌就被歸類在” 通常TRK表現量高,但NTRK基因融合發生率低的腫瘤” 類別裡。

 

做好分類後,這些腫瘤樣本會分別以不同的技術進行NTRK基因融合檢測

  • ”NTRK基因融合發生率高的腫瘤”-可以先利用FISH技術檢測後,陰性樣本再以NGS技術進行複檢。
  • ”通常TRK表現量高,但NTRK基因融合發生率低的腫瘤”-直接進行NGS檢測
  • ”TRK表現量低且NTRK基因融合率也低的腫瘤”-
    (1) 常規分子檢測的樣本: 先進行其他標靶基因突變篩查,如果檢測為陰性,再進行NGS檢測
    (2) 非常規臨床分子檢測樣本: 先進行IHC檢測,若為陰性,再以NGS進行複檢

(延伸閱讀: Detection of Tumor NTRK Gene Fusions to Identify Patients Who May Benefit from Tyrosine Kinase (TRK) Inhibitor Therapy)

 

利用這個篩檢流程,Dr. Marilyn Li在小兒腫瘤中統計了NTRK基因融合的發生率,他們利用ArcherDX AMPNGS技術發現:有高達10/25的基因融合突變是新發現或是稀有的突變,且檢出率相較於過去傳統的檢測方式有顯著的提升,這大幅影響了患者後續的癌症療程!

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(圖片源自: Dr. Marilyn Li –9/24 Webinar presentation)

 

此外,Dr. Marilyn Li 也分享了許多患者後續治療的案例討論,其中包含了今年七月發表在Brain Pathology的文獻 Congenital tumors of the central nervous system: an institutional review of 64 cases with emphasis on tumors with unique histologic and molecular characteristics,有興趣歡迎點選連結閱讀!

 

結語

最後,Dr. Marilyn Li 針對小兒腫瘤研究做了下列六項結論

  • NTRK基因融合的現象會發生在多種癌症中,其平均發生率約為1~2%,而且小兒實體腫瘤的NTRK基因融合發生率甚至會高達3%
  • 無論是哪一類型的組織癌化,TRK抑制劑都可以有效治療帶有NTRK基因融合的成人及小兒腫瘤
  • 鑑別並治療這些患者需要腫瘤科醫師與病理科醫師通力合作
  • 建立NTRK基因融合的臨床檢測項目,需要考量不同腫瘤類型NTRK基因融合突變的發生率,以及不同檢測方法的靈敏度與專一性
  • 當腫瘤組織非常稀少時,利用NGS技術檢測多種基因標的(包含NTRK基因融合突變),將有助於腫瘤組織的保存
  • ArcherDX客製化設計標靶基因RNA定序,可以更靈敏的偵測所有已知及未發表的NTRK基因融合突變

 

 

以上為9/24 Dr. Marilyn Li 的線上研討會摘錄。
ArcherDX公司後續在10月份很佛心的為錯過演講的朋友們分享當天研討會的影片,歡迎點選下面連結收看~
研討會影片連結

 

若有任何研究需求,歡迎與我們聯繫:
📨 info@fcbiotech.com.tw

☎ 02-2351-9800

 

ArcherDX技術提供優質的基因融合突變檢測方案,下回我們將針對本次研討會的第二段 Dr. Todd Druley 的演講做簡單的摘錄與介紹!

為何全球知名藥廠、癌症醫療中心都選擇ArcherDX NGS試劑呢?

讓我們一起探索市面上其他品牌的NGS技術與ArcherDX AMP RNA-Seq 技術到底有什麼不同之處 !

 

作者: 林宇馨 / 豐技生技產品專員

 

延伸閱讀:
 1. Detection of Tumor NTRK Gene Fusions to Identify Patients Who May Benefit from Tyrosine Kinase (TRK) Inhibitor Therapy

2. Congenital tumors of the central nervous system: an institutional review of 64 cases with emphasis on tumors with unique histologic and molecular characteristics

3. NGS數據提供臨床癌轉移患者更有效的治療決策!

4. ArcherDX-伴隨式癌症NGS檢測新利器 

 

 

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