T Cells Attacking
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今年一月初,英國 BJH 科學期刊發布了一個特殊臨床案例:一位61歲的淋巴癌末患者,在感染COVID-19後,體內腫瘤居然大規模的消失了! 為什麼會有這樣奇蹟似的案例呢?

目前科學家推斷,可能是病毒感染後所產生的發炎性細胞激素,引發患者體內的抗腫瘤免疫反應,使T細胞與腫瘤抗原交叉辨識後,活化了抗癌的免疫T細胞株。

 

然而,T細胞是怎麼辨識腫瘤抗原的呢?

讓我們從T細胞是如何慢慢發育、多重篩選,進而產生多樣性的細胞株 (Immune repertoire) 開始談起吧!

 

T細胞的發育過程

T細胞的前身源自於骨髓中的造血幹細胞。這些前驅細胞如果遷移到胸腺,會稱之為胸腺細胞,他們未來就有機會在胸腺的外部皮層和內部髓質區域中,演化成成熟的T細胞。

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造血幹細胞移動到胸腺,成為胸腺細胞

 

最早發育的胸腺細胞位於胸腺皮質,他們缺乏 CD4 和 CD8 的受體,因此又被稱為雙陰性(DN)細胞。 DN細胞又會進一步根據CD44(粘附分子, adhesion molecule)和CD25(白介素2受體α鏈, Interleukin-2 receptor α chain)的表現,進行四個階段的演化發育。
接著在第三階段中,缺少CD44但會表現CD25的細胞群(DN3),會進行T細胞受器基因重組(TCR-β rearrangements),並進入β-selection的篩選過程。

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T細胞的發育-DN細胞演化過程

 

β-selection的篩選機制

成功進行T細胞受體β鏈序列重組(TCR-β rearrangements)的細胞會被篩選出來,接著β鏈會與pre-Tα鏈配對,構築成pre-TCR受體,這個pre-TCR受體會與CD3分子形成複合物,且會透過CD3和CD4的表現而存活下來、進行細胞增殖的動作。其他無法成功與CD3分子形成preTCR受體的DN3細胞則會凋亡。

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T細胞的發育-β-selection

這些存活下來的細胞,因同時表現了CD4CD8分子,因此又稱為雙陽性(DP)細胞。這些細胞緊接著會進行TCR-α鏈的基因重組(TCR-α rearrangements),此時才會產生αβ-TCR受體。

然後DP細胞就會在胸腺的皮質中面臨第二輪的篩選過程,而這次篩選的主考官,就是位於胸腺皮質的上皮細胞(cortex Thymic epithelial cell, cTEC)

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T細胞的發育- TCRα 基因重組

 

cTEC細胞的正向篩選

cTEC上皮細胞會將自體胜肽 (抗原)呈現在MHC分子上,經由正向篩選(positive selection),將不認得自家人(MHC)的T細胞淘汰掉。同時,T細胞會分化為CD4或CD8 陽性的 single positive (SP)群體。通過MHC class I篩選的T細胞會分化為CD8+ T細胞,而通過MHC class II篩選的T細胞則會分化為CD4+ T細胞。這些SP細胞緊接著會來到胸腺髓質,由胸腺髓質上皮細胞(medullary thymic epithelial cell, mTEC)進行第三輪的篩選。

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T細胞的發育- 正向篩選與負向篩選

 

mTEC細胞的負向篩選 (negative selection)
負向篩選會發生在胸腺皮質與髓質交界處,此時mTEC細胞會呈現抗原在MHC-I上、吞噬mTEC的巨噬細胞也會將抗原呈現在MHC-II上。
若T細胞和抗原的結合能力太強,則會走向凋亡。因此,最後只會留下可辨識自身MHC,但又不會攻擊自體抗原的T細胞。

這時T細胞就算是已經成熟了,他們會離開胸腺流入週邊血液或淋巴球中,成為初始T細胞(Naïve T cell)。

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T細胞的發育- 負向篩選

 

看到這裡,是不是覺得 TCR的結構 真的是掌控了T細胞發育的生殺大權呢?

沒錯!

"TCR細胞受器是T細胞辨識外來入侵者的重要工具,太敏感的話會不小心殺死自家人;
辨識能力太弱的話又沒辦法抵禦外來病菌的入侵!"

因此,T細胞的發育過程中,α鏈和β鏈的基因重組可說是T細胞庫多樣性的關鍵步驟了!

 

免疫 T 細胞庫的多樣性分析

該如何得知每個特殊臨床案例中,外來病原的刺激引發了哪些T細胞株進行大量增生,並活化免疫反應呢?

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作者: 林宇馨 / 豐技生技產品專員

 

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